Koronavirüs için ilk Rus ilacı hakkında ne biliyoruz?

2024 Yazar: Malcolm Clapton | [email protected]. Son düzenleme: 2023-12-17 04:13

Avivavir tabletlerinin Haziran ayında hastanelere teslim edilmesi planlanıyor.

Koronavirüs hastalığı için ilk Rus ilacı olan Avifavir, Sağlık Bakanlığı'ndan onay aldı. İlacın geliştiricisi, ilacının ilk partilerini 11 Haziran'da hastanelere göndereceğine söz veriyor. Bu sarı hapların nereden geldiğini, ilacın hangi prensipte işe yaradığını, halihazırda hangi klinik deneylerden geçtiğini ve COVID-19 için bir tedavimiz olup olmadığı kesin olarak söylenip söylenmeyeceğini anlıyoruz.

Nereden geldi

Avifavir, Rus Doğrudan Yatırım Fonu (RDIF) ve ChemRar şirketler grubu tarafından geliştirilen bir Rus ilacının ticari adıdır. Bununla birlikte, ilacın aktif maddesi Rusya'da icat edilmedi.

Uluslararası tescilli olmayan adı favipiravir'dir. FUJIFILM Pharmaceuticals şirketinin bir yan kuruluşu olan Japon şirketi Toyama Chemical'ın çalışanları tarafından geliştirilmiştir.

Favipiravir, kimyasal yapısına göre 6 - floro - 3 - okso - 3, 4 - dihidropirazin - 2 - karboksilik asit veya pirazinkarboksamidin bir türevidir. Bir kimyasal kitaplığın taranması sırasında, Toyama çalışanları bu maddenin influenza virüsüne karşı aktiviteye sahip olabileceğini keşfetti: virüs bulaşmış hücrelere girdiğinde favipiravir, önemli bir viral enzim olan RNA'nın aktivitesini engelleyen aktif bir forma dönüşür. bağımlı RNA polimeraz.

RNA polimeraz kapatılırsa, influenza virüsleri, enfekte hücrelerde genetik materyallerini, RNA'yı yazdırma yeteneklerini kaybeder. Sonuç olarak, hücrelere zaten girmiş olan virüsün üretimi durur. Bu ilacın benzersizliğidir - genellikle antiviral ilaçlar yalnızca virüslerin hücrelere girmesini önleyebilir.

RNA'ya bağımlı RNA-polimeraz sadece influenza virüslerinde değil, aynı zamanda tüm RNA virüslerinde de bulunur. Ayrıca, RNA polimerazın katalitik alanı - bu, enzimin prensipte çalışabilmesi sayesinde molekülün parçasının adıdır - tüm RNA virüslerinde aynı şekilde yapılandırılmıştır. Favipiravir, RNA polimerazın katalitik alanına tam olarak bağlandığından, Japonların bu maddeyi geniş spektrumlu bir antiviral ajan olarak düşünmek için nedenleri vardı.

Toyama çalışanları favipiravir'i Avigan ticari adı altında kaydettirdi ve umut verici ilacın influenza A ve B virüslerinden Ebola'ya kadar değişen RNA virüsleri üzerindeki aktivitesini araştırmaya başladı. Sonuçlar karışıktı. Örneğin Ebola virüsü vakasında ilacın maymunlarda işe yaradığı ancak insanlarda uygulandığında sonucun pek etkileyici olmadığı ortaya çıktı. Bir yandan, favipiravir alan Gine'den 73 hastadaki ölüm oranı, başka yollarla denenen hastalardan daha düşüktü. Öte yandan, fark o kadar büyük değildi - yüzde 42.5'e karşı yüzde 57.8 - bu nedenle, hasta örneğinin çok küçük olması nedeniyle bunun rastgele bir sayma artefaktı olmadığı garanti edilemez. Ancak Gine hükümeti bu ilacı Ebola virüsü için standart tedavi olarak onayladı.

İlacın anavatanında, Japonya'da, Avigan sadece 2014'te başarılı oldu - ve sadece grip virüsünün yeni suşlarına karşı. Avigan mevsimsel gribe karşı kullanılmamıştır.

Ayrıca, ilaç sadece "yeni" gribe karşı değil, yalnızca mevcut antiviral ilaçların etkisiz olduğu durumlar için - yani son çare olarak - onaylandı. Onay anından itibaren altı yıl boyunca, böyle bir durum bir kez bile ortaya çıkmadı, böylece gerçek bir grip salgını bağlamında ilaç hiç kullanılmadı.

Altısı faz 2 ve 3 (zaten ilaç etkinliğini değerlendiren) olan 29 klinik araştırmanın (4,299 katılımcı) gözden geçirilmesi, favipiravirin yüzde 0,4 ciddi yan etkiyle "olumlu bir güvenlik profili gösterdiğini" buldu. Bununla birlikte, ilacın güvenliği ile ilgili sorunlar hala devam etmektedir.

Şiddetli grip için ilacı kullanma umutlarını araştıran Japon araştırmacılar, Avigan'ın hamile kadınlarda kontrendike olduğunu vurguladı: ilacın hayvanlar üzerinde teratojenik ve embriyotoksik etkileri vardı. Diğer olası problemler arasında iştah azalması, bulantı, kusma, kandaki ürik asit konsantrasyonunda artış (hiperürisemi) ve karaciğer hasarı sayılabilir.

Favipiravir ve COVID-19

Mart 2020'de Çin Sağlık Bakanlığı'nın bir parçası olan Ulusal Biyoteknoloji Geliştirme Merkezi direktörü Zhang Xinmin, favipiravir'in "yeni koronavirüs hastalığına (COVID-19) karşı iyi bir klinik etkinlik gösterdiğini" söyledi. En az bir açık, randomize olmayan araştırmaya göre, favipiravir alan koronavirüs hastalığı olan 35 Çinli hasta (çalışma hangi ilacın söz konusu olduğunu söylemedi - orijinal Avigan veya aynı etken maddeye sahip bir Çin ilacı) daha hızlı iyileşti ve acı çekti komplikasyonlardan diğer ilaçlarla (lopinavir ve ritonavir) tedavi edilen 45 hastadan daha az.

İlacın COVID-19'a karşı etkinliği şu anda Japonya'daki klinik çalışmalarda değerlendirilmektedir. 9 Nisan'da FUJIFILM, Amerika Birleşik Devletleri'nde gerçekleşecek ve koronavirüs hastalığı olan 50 hastayı içerecek olan Avigan klinik araştırmalarının ikinci aşamasının başladığını duyurdu. Bazı yabancı verilere göre Nisan-Mayıs aylarında favipiravir 16 klinik çalışmada daha test edildi ancak favipiravir veya Avigan'ın koronavirüs hastalığına karşı etkili olduğunu gösterecek tamamlanmış tek bir klinik çalışma yok.

Rus ilacı

Herhangi bir ilaç, aktif bir maddeden ve bir dolgu maddesinden (bitmiş dozaj formu) oluşur. Rus antiviral ilacı, Japon ilacıyla aynı aktif maddeyi içerir - yani tablet başına 200 miligram favipiravir. Rus Doğrudan Yatırım Fonu Arseniy Palagin'in temsilcisi tarafından işaret edilen "N + 1" ile yaptığı konuşmada olduğu gibi, Rus ilacının dolgu maddesi kendine aittir. Talimatlar, eksipiyanların mikrokristal selüloz, kroskarmeloz sodyum, kolloidal silikon dioksit, magnezyum stearat ve povidon K-30 içerdiğini söylüyor. Orijinal Japon Avigan'ın patent koruma süresi 2019'da sona erdi, bu nedenle ilaç yasal olarak üretilmiş bir jenerik olarak kabul edilebilir.

Avifavir'in Rus klinik denemeleri de henüz bitmedi. Çok merkezli randomize bir çalışmanın sadece birinci ve ikinci aşamaları tamamlandı, muhatap "N + 1" RDIF'den onaylandı. İlk aşamada 60 kişi yer aldı - 20 tanesi standart yöntemlerle tedavi edilen kontrol grubuna dahil edildi. Deneklerin durumunun yaş kompozisyonu ve ciddiyeti ile ilgili veriler açıklanmadı.

Geliştiricilerin bu testlerin sonuçları hakkında kendilerinin bildirdikleri:

• Japonların yıllar önce kaydettiklerine ek olarak yeni yan etkiler ortaya çıkarmadı;
• dört günlük tedaviden sonra deney grubundaki kişilerin yüzde 65'inin koronavirüs testi negatif çıktı (kontrol grubunda bu tür vakalar yaklaşık yüzde 30'du);
• üç gün sonra deney grubundaki kişilerin yüzde 68'i normal sıcaklığa döndü (kontrolde altıncı günde oldu).

Sağlık Bakanlığı, 1 Mayıs 2020'de Avifavir denemelerinin üçüncü aşamasının başlamasını onayladı. Bu aşamada Devlet İlaç Sicili'nin internet sitesinde yer alan verilere göre toplam 390 kişinin yer alması gerekecek. Aynı veriler, favipiravir'in iki Rus şirketi tarafından daha test edildiğini gösteriyor: Drugs Technology (R-Pharm grubunun bir parçası) ve Promomed. Her iki şirket de Mayıs sonunda testlere başladı.

Denemeler tamamlanmamış ve etkililiğe ilişkin yalnızca kısmi veriler bilinmesine rağmen, Sağlık Bakanlığı, 3 Nisan 2020 tarih ve 441 sayılı RF hükümet kararnamesi uyarınca kabul edilen hızlandırılmış prosedüre göre, ilacın programdan önce kaydına izin verdi. Bu kararname, “bir acil durumun ortaya çıkması ve ortadan kaldırılması tehdidi koşullarında” “sınav hacminde bir azalmaya” izin verildiğini belirtmektedir.

Bu nedenle üretici, ilk tablet partilerini önümüzdeki haftanın sonuna kadar hastanelere getirme sözü verdi.

İlacın talimatları, "ilacın kullanımına ilişkin sınırlı miktarda klinik veri temelinde hazırlandığını ve yeni veriler elde edildikçe ekleneceğini" söylüyor. Bununla birlikte, kontrendikasyonlar zaten tanımlanmıştır. Japon Avigan örneğinde olduğu gibi, bu hamileliği, hamileliği ve emzirme dönemini planlamaktır - jenerik de potansiyel olarak teratojeniktir. Gut ve hiperürisemisi olan hastalar ilacı dikkatli kullanmalıdır. Ek olarak, Rus jenerik ilacına yönelik kontrendikasyonların listesi, aktif maddeye aşırı duyarlılık, 18 yaşına kadar, şiddetli karaciğer ve böbrek yetmezliği ile desteklenmiştir.

İlaç eczanelere teslim edilmeyecektir: Talimatlara göre ilaç sadece hastanelerde kullanılabilir.

alt satırda ne var

Avifavir, farklı bir etki mekanizmasına sahip olan ve Rusya'da ve yurtdışında klinik denemelerden geçen Favipiravir'in jenerik bir ilacıdır.

Ara klinik çalışmaların sonuçları, ilacın umut verici olduğunu göstermektedir: geliştiricilerin ifadelerine göre, test etmeyi başardıkları küçük örnekler üzerinde terapötik etkiyi belirlemek mümkün olmuştur. Ancak klinik araştırmalar tamamlanana ve sonuçları hakemli uluslararası dergilerde yayınlanana kadar, Avifavir'in koronavirüs hastalığına karşı gerçekten yardımcı olduğundan tam olarak emin olamayız. İlacın geliştiricisi ChemRar'ın basın servisi, bu metnin yayınlandığı sırada N + 1'in sorularını yanıtlamadı.

Artık SARS - CoV - 2 virüsüne karşı kasıtlı ve etkili bir şekilde etki edecek ilaçlarımız yok. Bu unvan için başvuranların tümü, klinik deneylerde (daha yeni başlamış olan) sürekli olarak bir takım sınırlamalarla birlikte bir tür olumlu etki gösteren yeni koronavirüsün ortaya çıkmasından önce bilinen maddelerdir. Şu anda iki tane var.

Birincisi, Mayıs ayında ön sayfalara çıkan Remdesivir, COVID-19 salgınından önce bile başka bir koronavirüs enfeksiyonunu, Orta Doğu Solunum Sendromunu (MERS) tedavi etmeyi amaçlayan bir ilaç. Amerikan düzenleyici, ilaç denemelerinin resmi olarak sona ermesini beklemeden Remdesivir'in klinik kullanımını onayladı - ön araştırma verilerinde istikrarlı bir etkinin varlığı, tıbbi yetkilileri ikna etti. Bu durum, ilk HIV ilacı olan AZT'nin erken tescili ile karşılaştırıldı.

Aynı zamanda, Remdesivir hiçbir zaman bir "gümüş kurşun" statüsünü talep etmedi: testler, ciddi semptomları olan kişilerin - akciğerlerin suni olarak havalandırılmasına ihtiyaç duyanların, yardımcı olamayacağını ve daha hafif semptomları olanlar için zamanını azalttığını gösteriyor. dört gün boyunca hastalık. Diğer birçok etki - örneğin, diğer ilaçlara kıyasla hastalığın ölüm oranındaki azalma - bu denemelerde istatistiksel olarak anlamlı olarak gösterilmemiştir. New England Journal of Medicine tarafından Mayıs ayı sonlarında bildirilen Remdesivir denemelerinin örneği 1.059 kişiydi.

Elena Verbitskaya, Akademisyen I. P. Pavlov'un adını taşıyan St. Petersburg Devlet Tıp Üniversitesi Biyomedikal İstatistik Bölüm Başkanı.

60 konu - bu çok mu yoksa az mı?

İlacın etkinliğini test etmek için gereken denek sayısı, birçok değişkeni dikkate alan özel formüller kullanılarak hesaplanır: örneğin, dikkate alınması gereken göstergelerin özellikleri, bunların yayılması, standarttan sapma düzeyi. klinik olarak önemli kabul edilecek kontrol grubunun göstergeleri.

Testler sırasında dikkate alınacak göstergeler atanır. Ana olan, kural olarak, ölümdür. Solunum yolu enfeksiyonları durumunda, örneğin ateşli günlerin sayısı, yoğun bakımda veya yoğun bakım ünitesinde geçirilen süre, mekanik ventilasyon ve öksürük gibi konuları dikkate alan entegre göstergeler kullanılır. Hepsi belirli bir formüle göre puana dönüştürülür ve daha sonra deney grubunun puanları kontrol grubunun puanları ile karşılaştırılır.

Bazı araştırmalar için 20 denek yeterli olacaktır. Bazıları için 2.000 yeterli değil.

Klinik deneylerden önce küçük grup pilot deneyleri yapılabilir. Birkaç düzine insandan oluşan bir grup üzerinde bulunan bir etkinin daha sonra büyük gruplarda "aşındığı" bir durum için nadir değildir.

Favipiravir, Remdesivir gibi, başlangıçta özellikle yeni koronavirüse karşı bir çare olarak geliştirilmemiştir. İlaç yıllar önce - o kadar ki patenti çoktan sona erdi - grip tedavisi için uyarlandı (mevsimsel hastalıklar değil, kesinlikle yeni virüsler) ve Ebola ve Zika virüslerine karşı test edildi.

Evet, Rus araştırmacılar COVID-19 tedavisinde kullanımının etkisini yakalamayı başarmış görünüyorlar - ancak şimdiye kadar 60 kişilik küçük bir örneklemde, seçim ve kompozisyon yöntemleri hakkında ayrıntılı bilgi yok.

Yani haplarımız var gibi görünüyor. Ve bunun gerçekten bir ilaç olduğundan emin olmak için biraz daha beklemeniz gerekecek.

Koronavirüs. Enfekte sayısı:

243 093 598

dünyada

8 131 164

Rusya'da Haritayı görüntüle